北京時間今日凌晨2時，國際轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)領(lǐng)域權(quán)威期刊《科學(xué)·轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》發(fā)表了中山大學(xué)顏光美教授團(tuán)隊(duì)的文章《靶向VCP增強(qiáng)溶瘤病毒M1的抗肝癌效應(yīng)》。這一發(fā)現(xiàn)，為M1溶瘤病毒抗癌找到了強(qiáng)有力的“援軍”，從而使M1病毒抗腫瘤活性增幅高達(dá)3600倍。

　　2014年，課題組在國際期刊《美國科學(xué)院院報(bào)》發(fā)表了天然甲病毒M1具有選擇性抗腫瘤作用研究。研究表明，這種新型溶瘤病毒有望成為新一代抗癌利器。在此后的兩年多時間里，針對M1溶瘤病毒的研究不斷取得新進(jìn)展，除了最新發(fā)現(xiàn)的精準(zhǔn)增效劑外，團(tuán)隊(duì)成員還驗(yàn)證了M1溶瘤病毒作用于非人靈長類——食蟹猴的安全性，并且發(fā)現(xiàn)其可以引發(fā)腫瘤細(xì)胞之間的“內(nèi)斗”，達(dá)到讓腫瘤殺死腫瘤的效果。

　　兩年多前還謹(jǐn)慎表示“萬里長征只走出了第一步”的顏光美此番說，現(xiàn)在已基本沒有跨不過去的技術(shù)門檻了。

　　文/廣州日報(bào)全媒體記者劉曉星 圖/廣州日報(bào)全媒體記者莊小龍

　　最新發(fā)表的研究成果表明，中大研究團(tuán)隊(duì)成員通過鑒定，獲得了具有精準(zhǔn)增強(qiáng)溶瘤病毒M1溶瘤效應(yīng)的增效劑。面對臨床上發(fā)生于不同器官且對各種藥物敏感性不一的腫瘤，溶瘤病毒M1是否可以克服這些異質(zhì)性獲得更強(qiáng)的效應(yīng)，是一個值得探究和具有挑戰(zhàn)性的問題。

　　為解答這個問題，課題組篩選了數(shù)百種臨床抗腫瘤小分子化學(xué)藥物，發(fā)現(xiàn)一類靶向內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)降解通路（ERAD）的小分子化合物能顯著增強(qiáng)M1病毒的抗腫瘤活性，增幅高達(dá)3600倍。“人類尋找抗癌藥物的努力，已經(jīng)持續(xù)了200多年，現(xiàn)在用于臨床的抗腫瘤小分子化合物有400種左右。我們買下了350種（涵蓋大部分抗腫瘤靶點(diǎn)），與M1溶瘤病毒合用，發(fā)現(xiàn)了其中最有力的‘援軍’。”顏光美說。通俗地解釋，就是增效劑能讓原本只有中等程度療效的腫瘤變得非常敏感，從而使得同樣劑量的M1溶瘤病毒殺死更多的腫瘤細(xì)胞。又或者說，殺死腫瘤細(xì)胞所需要的M1病毒劑量極大減少，從而減輕了未來的生產(chǎn)壓力。

　　課題組在小鼠的肝臟上注射人肝癌細(xì)胞建立了原位肝癌模型，且證實(shí)在此模型上應(yīng)用低劑量的溶瘤病毒和增效劑能延長荷瘤小鼠的生存期一倍以上。此外，這種增效活性還在來源于臨床腫瘤手術(shù)標(biāo)本的離體培養(yǎng)組織上得到驗(yàn)證。在食蟹猴上，溶瘤病毒M1和ERAD抑制劑的聯(lián)合應(yīng)用也表現(xiàn)安全。作用機(jī)理上，ERAD抑制劑主要通過直接放大溶瘤病毒M1誘發(fā)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激引起細(xì)胞凋亡來增效，但仍然不引起正常細(xì)胞的毒性。這些結(jié)果提示，該治療方案具有巨大的潛力應(yīng)用于肝癌，給難治的肝癌帶來了新的希望。

　　那么，這樣的增效劑適合怎樣的病人呢？可以通過檢測ERAD通路中一個叫做VCP的蛋白質(zhì)來預(yù)測。具體來說，病人手術(shù)切除腫瘤組織上的VCP蛋白量高，則提示該病人適合溶瘤病毒M1和ERAD抑制劑聯(lián)合方案，如若VCP蛋白低，則代表該病人不適合接受聯(lián)合方案。因此，ERAD抑制劑這種增效的方式，被課題組稱之為“精準(zhǔn)增效”。

　　“我們可以形象地比喻溶瘤病毒M1為自動鎖定腫瘤細(xì)胞的制導(dǎo)導(dǎo)彈，而ERAD抑制劑的加入如同在導(dǎo)彈上綁定了自帶篩選功能的烈性炸藥包，強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)手，效果不言自明。令人興奮的是，在肝癌病人中，腫瘤組織高表達(dá)VCP是很常見的。”團(tuán)隊(duì)成員張海鵬博士說。尤其值得一提的是，ERAD抑制劑這種增效的方式，除了對M1溶瘤病毒，可能還會對其他類型的溶瘤病毒有作用，其發(fā)現(xiàn)有望極大推動溶瘤病毒療法的進(jìn)步。

　　食蟹猴身上試驗(yàn) 證明M1的安全性

　　另一項(xiàng)非常重大的突破，是課題組已經(jīng)在最接近人類的非人靈長類食蟹猴身上進(jìn)行了安全性實(shí)驗(yàn)，并證實(shí)了M1溶瘤病毒的安全性。他們在食蟹猴上進(jìn)行了18次溶瘤病毒M1的靜脈注射，密切記錄接受病毒注射的食蟹猴的日常行為表現(xiàn)、生化指標(biāo)和重要器官的影像結(jié)果。

　　在猴子身上做實(shí)驗(yàn)，是人體臨床前實(shí)驗(yàn)的重要一步。數(shù)據(jù)表明，食蟹猴在接受M1病毒的反復(fù)注射后，在觀察的半年時間內(nèi)沒有出現(xiàn)任何不良臨床反應(yīng)，核磁共振檢查也未發(fā)現(xiàn)任何器官出現(xiàn)損害。這個結(jié)果強(qiáng)烈提示，M1病毒具有良好的安全性，為將來M1病毒在臨床的應(yīng)用提供了保障。

　　此成果2016年已經(jīng)在基因治療領(lǐng)域的權(quán)威期刊《人類基因治療》上發(fā)表。尤其值得一提的是，團(tuán)隊(duì)成員對猴子實(shí)施的是靜脈注射。在不久前，美國剛剛用于臨床抗腫瘤治療的一種溶瘤病毒，需要在瘤內(nèi)給藥，這就具有很大的局限性，如果腫瘤非常小，或者腫瘤的部位很深，都會給瘤內(nèi)注射造成很大的困難。從生理上講，如果一個藥物可以通過靜脈注射，則該藥物可以通過血液循環(huán)到達(dá)身體的每一個細(xì)胞。

　　M1會引發(fā)腫瘤間廝殺

　　在這個過程中，課題組還有一個有趣并且意義重大的發(fā)現(xiàn)，那就是M1病毒可以誘發(fā)腫瘤細(xì)胞殺滅周圍其他腫瘤細(xì)胞。團(tuán)隊(duì)成員蔡靜博士將M1病毒加入腫瘤細(xì)胞的培養(yǎng)皿里，經(jīng)過一段時間后，將培養(yǎng)上清拿到紫外線下去照射，從而把所有的M1病毒都?xì)⑺懒恕Ｈ缓笤侔呀?jīng)紫外照射的上清放入新的腫瘤細(xì)胞培養(yǎng)皿里，發(fā)現(xiàn)新的腫瘤細(xì)胞也被殺死了。顯然，殺死新的腫瘤細(xì)胞的并不是病毒，而是病毒誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分泌出的某種物質(zhì)。林園博士通過對M1病毒進(jìn)行熒光標(biāo)記后，發(fā)現(xiàn)在被殺死的腫瘤細(xì)胞中，只有30%是被M1病毒感染的，70%死去的腫瘤細(xì)胞并沒有被感染。也就是說，剩下70%死去的腫瘤細(xì)胞不是被病毒殺死的，而是被M1感染的癌細(xì)胞釋放出的細(xì)胞毒性因子殺死的。這是一種非常有趣的現(xiàn)象，學(xué)術(shù)界稱之為“旁觀者效應(yīng)”，意為處于感染細(xì)胞周圍的旁觀細(xì)胞遭受殺滅。現(xiàn)有的腫瘤細(xì)胞殺傷手段包括藥物的直接殺傷和免疫細(xì)胞介導(dǎo)的殺傷，而這種腫瘤細(xì)胞間的“自相殘殺”，可以被認(rèn)為是一種殺滅腫瘤的全新的方式。這對于有抗藥性、或者免疫系統(tǒng)已遭破壞的病人來說，具有非常重大的意義。

　　這個創(chuàng)新性的成果于2017年6月27日發(fā)表在國際上具有很高影響力的權(quán)威期刊《美國科學(xué)院院報(bào)》。

　　抗癌藥發(fā)展方向 對多種癌癥有效

　　今年3月，美國FDA批準(zhǔn)了一種抗腫瘤的藥物，這種藥物并不是傳統(tǒng)意義上的針對腫瘤來源的器官，而是針對腫瘤的標(biāo)志物，假如某幾種癌癥是同一種標(biāo)志物，那么全部都可以用這個藥物殺掉。顏光美介紹，這個是未來抗癌藥物發(fā)展的方向。課題組針對我國高發(fā)的十種癌癥：肺癌、胃癌、肝癌、結(jié)直腸癌、乳腺癌、宮頸癌、胰腺癌、膠質(zhì)瘤、膀胱癌、前列腺癌，以及廣東高發(fā)的鼻咽癌進(jìn)行了試驗(yàn)，證明M1病毒對這些腫瘤細(xì)胞均可產(chǎn)生作用。

　　“我們做這項(xiàng)研究所追求的目的，是真正延長患者生存期，但真正檢驗(yàn)?zāi)芊駥?shí)現(xiàn)，還是需要臨床治療。”顏光美介紹。

　　目前，課題組關(guān)于溶瘤病毒M1的臨床轉(zhuǎn)化研究已獲得國家“十三五”重大新藥創(chuàng)制科技重大專項(xiàng)資金的支持。在國家項(xiàng)目資金和政府的支持下，溶瘤病毒M1將可能享受綠色通道以更快的速度進(jìn)入臨床試驗(yàn)。現(xiàn)階段，課題組正在緊鑼密鼓地進(jìn)行新藥申報(bào)前的臨床前研究，有望在2018年申請臨床試驗(yàn)批件。

　　記者了解到，在媒體報(bào)道M1病毒被發(fā)現(xiàn)這一重大成果后，很多患者找到團(tuán)隊(duì)成員，最多的時候每天光是詢問的電子郵件就有幾百封。還有患者家屬從東北趕來，求顏光美給病人用藥，承諾哪怕失敗了也不需要課題組承擔(dān)任何責(zé)任。但是，M1病毒進(jìn)入人體試驗(yàn)，有不可逾越的法律規(guī)定，顏光美希望能盡快進(jìn)入臨床一期。“這也是我們主動發(fā)布研究成果的原因之一。”顏光美說，希望通過公開發(fā)布，回復(fù)公眾尤其是患者關(guān)心的問題。重大的進(jìn)展也許會成為一些腫瘤患者的精神支柱，讓他們鼓起勇氣，堅(jiān)持到可以戰(zhàn)勝病魔的那一天。

　　M1病毒抗癌研究

　　完全是在廣州研發(fā)

　　今年年初，廣州宣布實(shí)施“IAB”戰(zhàn)略——即發(fā)展新一代信息技術(shù)、人工智能、生物制藥等戰(zhàn)略性新興產(chǎn)業(yè)，打造若干個千億級產(chǎn)業(yè)集群，進(jìn)一步提升城市吸引力、創(chuàng)造力、競爭力的重大布局。在顏光美看來，發(fā)揮廣州本土的科研機(jī)構(gòu)、科研人員的研究能力，產(chǎn)生廣州原生的，具有自己獨(dú)立的，擁有被國際廣泛承認(rèn)的知識產(chǎn)權(quán)項(xiàng)目，這是“IAB”戰(zhàn)略的重要目標(biāo)之一。

　　M1病毒抗癌研究就是完全在廣州研發(fā)出來，前景看好的生物制藥項(xiàng)目。而廣州的“IAB”戰(zhàn)略，也為后續(xù)研究提供了很好的契機(jī)。同時，“IAB”戰(zhàn)略需要骨干的、核心的、有重大技術(shù)價值和經(jīng)濟(jì)價值的項(xiàng)目，M1病毒研究具有很廣的腫瘤適應(yīng)癥，有效性和安全性也得到了驗(yàn)證，有可能承擔(dān)有重大影響的新藥的角色，與廣州的“IAB”戰(zhàn)略也有相當(dāng)高的契合度。

　　顏光美建議，繼續(xù)加大對知識產(chǎn)權(quán)的保護(hù)。在生物醫(yī)藥領(lǐng)域里，如果要申請國際上很大范圍的知識產(chǎn)權(quán)保護(hù)，需要很高的費(fèi)用，政府應(yīng)該加大對生物醫(yī)藥企業(yè)尤其是初創(chuàng)型企業(yè)在國際知識產(chǎn)權(quán)保護(hù)方面的支持力度，例如在申請費(fèi)用上給予一定的扶持。另外，新藥研究是很漫長的過程，希望政府對相關(guān)研究的支持能夠有一個長期性和延續(xù)性。

　　顏光美：

　　現(xiàn)在可以更專注于科研

　　今年5月，年滿60歲的顏光美從中山大學(xué)副校長的位置上退下來，有朋友安慰和關(guān)心他：“會不會失落？”“我怎么會失落呢？我可是一天都沒閑過!”顏光美哈哈大笑。在退下來第二天，他就已經(jīng)在中山大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院里，和兩名教授探討M1的相關(guān)課題。“我現(xiàn)在可以精力集中地專注于研究，這兩個月的進(jìn)展非常快。”顏光美透露，退下來后，他主動向太太請纓，承擔(dān)了洗碗的“任務(wù)”。“以前是真的沒時間，洗一次碗得接好多次電話，手濕了又擦，擦了又濕。現(xiàn)在好了，洗碗也可以很專注。”