一、基本信息

概述：白化病（albinism）又稱眼皮膚白化病（oculocutaneous albinism，OCA）、泛發(fā)性白化病、白斑病、先天性色素缺乏，是一種常染色體隱性遺傳性皮膚病。表現(xiàn)為皮膚、毛發(fā)、眼睛的部分或完全的色素缺失。本病有遺傳異質(zhì)性，與黑素形成及轉(zhuǎn)運(yùn)相關(guān)的多種基因均可導(dǎo)致疾病表型的發(fā)生。

病因：泛發(fā)性白化病分為7型：OCA1型又分為兩個(gè)亞型，OCA1A和OCA1B。兩亞型在出生時(shí)不能區(qū)分，二者均有TYR（tyrosinase 酪氨酸酶）基因的突變，導(dǎo)致酪氨酸酶活性改變，引起臨床表型的發(fā)生，但OCA1A酪氨酸酶活性完全缺失， 眼睛、皮膚完全缺乏黑色素。OCA1B酪氨酸酶活性顯著下降，但沒有缺失；OCA2型由OCA2基因突變產(chǎn)生，該基因編碼黑素小體膜上的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。此型隨年齡增長(zhǎng)色素增加，故又稱不完全性白化病；OCA3型是位于9號(hào)染色體的酪氨酸相關(guān)蛋白1基因（TRP1）突變導(dǎo)致，僅見于黑種人，產(chǎn)生褐色色素，故頭發(fā)、皮膚為淺褐色或褐色；OCA4突變基因?yàn)镸ATP（SLC45A2），編碼影響黑素合成的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白；OCA5突變基因定位區(qū)域?yàn)?q24；OCA6突變基因?yàn)镾LC24A5，屬于鉀離子依賴的鈉鈣交換蛋白的一種；OCA7突變基因?yàn)镃10orf11，編碼富含亮氨酸重復(fù)單位的蛋白，影響黑素細(xì)胞的分化。眼白化病為X連鎖遺傳病，定位基因?yàn)镚PR143，產(chǎn)物OA1是一種G蛋白受體，介導(dǎo)細(xì)胞間的物質(zhì)運(yùn)輸和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)， 其功能障礙引起黑素小體生長(zhǎng)失控，誘發(fā)病變。

流行病學(xué)：人群中發(fā)病率為5/10萬～10/10萬，以有色人種居多，非洲一些國(guó)家發(fā)病率可以達(dá)到1:1400，中國(guó)人群發(fā)病率約為1:18000。

二、疾病診斷

臨床表現(xiàn)：分為泛發(fā)性白化病和局限性白化病兩種。泛發(fā)性白化病又分為7型。患者出生即有臨床表現(xiàn)，因全身皮膚色素缺乏，皮膚毛細(xì)血管顯露，皮膚薄而柔軟，呈白色及紅色，并伴有不同程度的血管擴(kuò)張。患者對(duì)紫外線高度敏感，常出現(xiàn)日光性皮炎、光化性唇炎、基底細(xì)胞癌及鱗狀細(xì)胞癌等疾病。毛發(fā)呈純白、銀白、黃 色、金色或茶色。眼睫毛及眉毛呈白色或淡黃色。視網(wǎng)膜、虹膜顏色減退，瞳孔顏色減退。白天畏光明顯，夜視正常，同時(shí)還可以伴有其他視覺改變，如視野敏銳度下降、視網(wǎng)膜中央凹發(fā)育不良、視交叉處神經(jīng)路徑改變、眼球震顫。

1.OCA1A是經(jīng)典型的酪氨酸酶陰性的OCA。臨床表現(xiàn)為出生時(shí)即為白色毛發(fā)、乳白色皮膚、灰藍(lán)色眼睛。隨年齡增長(zhǎng)，皮膚仍呈白色，并出現(xiàn)無黑素的黑素細(xì)胞痣。但頭發(fā)因?yàn)槊�發(fā)角蛋白變性可呈現(xiàn)黃色。患者因?qū)ψ贤饩�敏感，易發(fā)生皮膚腫瘤。OCA1A的視覺敏感性嚴(yán)重下降，部分患者可致盲。OCA1B包括黃色OCA、極少色素OCA、鉑色OCA及溫度敏感型OCA。患者出生時(shí)很少或幾乎無色素，但10～20歲后可出現(xiàn)毛發(fā)和皮膚的部分色素，有半透明的虹膜， 日曬傷后無皮膚顏色加深。可以出現(xiàn)有黑素或無黑素的色素痣。溫度敏感型OCA1B患者出生時(shí)有白色頭發(fā)、皮膚和藍(lán)色眼睛，青春期頭發(fā)和腋毛白色，因異常酪氨酸酶對(duì)溫度敏感，35℃以上失活，手臂體毛轉(zhuǎn)為丹紅褐色，下肢體毛變?yōu)榘岛稚��?/p>

2.OCA2符合經(jīng)典酪氨酸酶陽性的眼皮膚白化，多出現(xiàn)于非洲人群，臨床表型多樣，毛發(fā)、皮膚和虹膜有輕度到中度色素減退，曝光部位可以出現(xiàn)色素痣和色 素斑，色素斑面積可進(jìn)行性增大，非裔人群中因P基因突變可以出現(xiàn)淡褐色皮膚表型，被稱為“棕色OCA”。

3.OCA3分為淡紅褐色及褐色，淡紅褐色OCA表型包括紅銅色皮膚、淡紅黃 色毛發(fā)、藍(lán)色或棕色虹膜。紅褐色OCA與TYP1基因突變有關(guān)。

4.OCA4好發(fā)于日本人群，臨床表現(xiàn)為廣泛的色素減退及眼部異常，與OCA2類似。

5.OCA5的臨床表現(xiàn)包括金黃色頭發(fā)、白色皮膚、眼球震顫、畏光、視網(wǎng)膜中央凹發(fā)育不良以及視敏度受損等。OCA6患者的臨床表現(xiàn)為頭發(fā)顏色淺，隨年齡增長(zhǎng)顏色逐漸加深，虹膜透明、畏光，視網(wǎng)膜中央凹發(fā)育不良，視敏度下降以及眼球震顫癥狀。

6.OCA6患者的皮膚表型異質(zhì)性很大，毛發(fā)顏色變化也大，從白色到金黃直至深褐色。

7.OCA7患者除色素減退以外，眼部癥狀明顯，其中包括眼球震顫、虹膜透明、視敏度下降以及視神經(jīng)交叉投射異常。部分白化病局限于眼部，又稱眼白化病（OA1），為性聯(lián)隱性遺傳。女性多見，癥狀相對(duì)較輕，但眼部視網(wǎng)膜和虹膜黑素完全或部分缺失，出現(xiàn)眼球震顫及高度近視，視力敏銳度明顯下降表現(xiàn)。組織病理可見表皮細(xì)胞黑素?cái)?shù)目及形態(tài)正常。銀染結(jié)果顯示黑素缺乏。電鏡黑素細(xì)胞無成熟黑素顆粒。該類患者臨床表現(xiàn)皮膚外觀正常，但組織學(xué)檢測(cè)可見存在巨大的黑素體。

以下內(nèi)容來源于2020年3月《白化病的臨床實(shí)踐指南》

各種類型的白化病均可導(dǎo)致不同程度的虹膜和視網(wǎng)膜色素減退，并通常伴有眼球震顫、黃斑區(qū)發(fā)育不良、視神經(jīng)交叉錯(cuò)向、視力低下等眼部癥狀口。非綜合征型白化病眼皮膚白滑板（OCA）和眼白化病（OA）僅累及皮膚、毛發(fā)和（或）眼，其他器官一般不受累及。OCA患者還表現(xiàn)為毛發(fā)和皮膚黑色素減少或缺三、對(duì)紫外線敏感，易曬傷，甚至誘發(fā)皮膚癌。OA患者僅有眼部癥狀,皮膚、毛發(fā)顏色正常或略淺。綜合征型白化病Hermansky-Pudlak綜合征（HPS）和Chediak-Higashi綜合征（CHS）可因肺、心臟、腸道等器官和系統(tǒng)受累，發(fā)生慢性炎癥或纖維化，或因免疫功能受損而出現(xiàn)反復(fù)感染等嚴(yán)重并發(fā)癥，甚至危及生命。

參考文獻(xiàn)

李巍,魏愛華,白大勇,齊展,郝嬋娟.白化病的臨床實(shí)踐指南[J].中華醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)雜志,2020(03):252-253-254-255-256-257.

輔助檢查：

1.皮膚組織病理學(xué)檢測(cè)可見表皮黑素減少，但黑素細(xì)胞數(shù)目正常。

2.可以采用國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)視力表對(duì)患者進(jìn)行視力檢查、裂隙燈顯微鏡檢查、眼底彩色照相及光學(xué)相干斷層掃描檢查。檢查并記錄矯正視力、視功能、眼底。

3.紅外視頻眼震儀（videonystagmography，VNG）可以對(duì)眼球震顫的振幅、震頻、震強(qiáng)及波形進(jìn)行較為精確地量化檢測(cè)，并進(jìn)行波形分析。

診斷：

1.根據(jù)泛發(fā)性皮膚及毛發(fā)色素脫失，眼部色素脫失加上眼震顫的臨床表現(xiàn)，易于診斷。但因?yàn)榇嬖诓煌�類型之間的臨床表型重疊，故基因診斷可以增加診斷的準(zhǔn)確性。

2.產(chǎn)前診斷主要包括以下幾種方式：

（1）通過胎兒頭皮或皮膚毛囊活檢電鏡診斷：觀察黑素細(xì)胞中有無成熟的黑素小體。

（2）通過胎兒鏡直接觀察診斷：方式為在孕19～27周，在B超引導(dǎo)下于羊水池最深處應(yīng)用胎兒鏡進(jìn)入羊膜腔，觀察胎兒頭發(fā)顏色，進(jìn)行白化病產(chǎn)前診斷。

（3）產(chǎn)前基因診斷：首先明確家系中基因突變，然后在孕10～12周通過絨毛穿刺，提取胎兒基因組DNA進(jìn)行分析，從而達(dá)到產(chǎn)前診斷的目的。

以下內(nèi)容來源于2020年3月《白化病的臨床實(shí)踐指南》

典型的白化病依據(jù)皮膚、毛發(fā)顏色和眼部癥狀，不難做出臨床診斷。眼科檢查除肉眼觀察虹膜顏色、眼球震顫和視力檢查外，需要借助一些專科設(shè)備如眼底鏡、眼光學(xué)相干斷層掃描(opticaography,OCT)、眼震儀、眼電生理儀等講行檢杳。眼球震顫、畏光、虹膜透光度增加、視網(wǎng)膜色素減退、黃斑發(fā)育不良、視神經(jīng)交叉錯(cuò)向、視力低下等是OA和OCA的典型特征。皮膚和毛發(fā)色素減退一般肉眼可以判別。特殊情況下需要做皮膚病理，檢測(cè)皮膚黑色素細(xì)胞及黑色素小體的形態(tài)是否異常，也可以通過高效液相色譜精確定量皮膚或毛發(fā)的色素含量。HPS和CHS的診斷往往需要做較全面的血液學(xué)檢查,包括血常規(guī)、凝血功能和工細(xì)胞、NK細(xì)胞等免疫學(xué)檢查。電鏡下全景(whole-mount)觀察血小板致密顆粒是否減少或缺失，是診斷HPS和CHS的金標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)于成年HPS患者，通常還需要對(duì)其他器官的功能做全面評(píng)估，如高分辦CT檢查肺、心臟、腦部的變化，腸鏡檢查是否伴有炎性腸病等。不同亞型的白化病表型差異很大,很難僅根據(jù)臨床表型對(duì)其做出準(zhǔn)確的診斷。分子診斷是各亞型鑒別診斷最為可靠的方法。由于一些白化病的致病基因尚木閘明，給分型診斷造成了一定的困難。分子診斷方法除經(jīng)典的Sanger測(cè)序外，目前較常用的還有下一代測(cè)序(next generation sequencing, NGS)，包括基因包(panel)檢測(cè)和全外顯子組檢測(cè)等。對(duì)于一些大片段缺失或重復(fù)，可利用NGS數(shù)據(jù)進(jìn)行深度分析，并結(jié)合熒光定量PCR或多重連接探針擴(kuò)增(multiple ligation-dependentprobe amplification, MIPA)進(jìn)行驗(yàn)證。

參考文獻(xiàn)

李巍,魏愛華,白大勇,齊展,郝嬋娟.白化病的臨床實(shí)踐指南[J].中華醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)雜志,2020(03):252-253-254-255-256-257.

鑒別診斷：白化病主要需與以下疾病進(jìn)行鑒別。

1.白癜風(fēng)

本病為后天發(fā)病的色素脫失斑。其周圍皮膚色素加深，隨病情變化，白斑形態(tài)可以增多、減少或消失。泛發(fā)性白癜風(fēng)可能與眼皮膚白化混淆，但根據(jù)其后天發(fā)病的病史，皮損面積逐漸擴(kuò)大的疾病過程以及組織病理上白癜風(fēng)表皮中缺乏黑素細(xì)胞等表現(xiàn)可以進(jìn)行鑒別。

2.脫色性色素失禁

主要與染色體鑲嵌有關(guān)。皮疹局限性累及軀干、四肢，表現(xiàn)為潑墨樣色素減退斑，偏側(cè)分布。病變局部可呈凹陷性萎縮或隆起。同時(shí)可以伴有中樞神經(jīng)系統(tǒng)、眼、骨骼及肌肉的遺傳。根據(jù)特征性的皮損形態(tài)可以與白化病進(jìn)行鑒別。

3.斑駁病

本病是位于染色體4q11-12的KIT基因突變導(dǎo)致。白斑分布于軀干中部、四肢中部、前額中央及額中的頭皮，伴有白色毛發(fā)。出生時(shí)即有白色額發(fā)為其特征性表現(xiàn)。皮疹多呈菱形，中間可見正常皮島。組織病理學(xué)皮膚及毛囊中均無黑素細(xì)胞。根據(jù)皮疹分布、組織病理學(xué)表現(xiàn)及基因診斷的結(jié)果可以與白化病進(jìn)行鑒別診斷。

4.普拉德-威利綜合征

本病屬于復(fù)雜發(fā)育障礙性疾病。包括與OCA2表型類似的色素減退、飲食過量、肥胖、性腺發(fā)育不良、智力發(fā)育遲緩。父系15q基因缺失導(dǎo)致本病發(fā)生。通過是否有系統(tǒng)受累的癥狀可以與OCA進(jìn)行鑒別。

5.Angelman綜合征

本病因15q染色體母系缺失導(dǎo)致。臨床特征包括色素缺失、精神發(fā)育遲緩、小頭、共濟(jì)失調(diào)等。根據(jù)是否合并系統(tǒng)癥狀受累可以與OCA進(jìn)行鑒別。

6.Hermansky-Pudlak綜合征

臨床表現(xiàn)包括白化病的皮膚及眼癥狀，此外有出血傾向、間質(zhì)纖維化、肉芽腫性結(jié)腸炎、腎衰竭及心肌病等系統(tǒng)受累癥狀。

7.Chediak-Higashi綜合征

臨床表現(xiàn)包括OCA眼部及皮膚癥狀，系統(tǒng)受累癥狀包括血小板功能下降導(dǎo)致的出血傾向，神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙，免疫缺陷。

以下內(nèi)容來源于2020年3月《白化病的臨床實(shí)踐指南》

白化病應(yīng)主要與其他色素減低疾病，如Griscelli綜合征(Griscelli syndrome，CS)、斑駁病(piebaldism)、Waardenburg綜合征(Waardenburg syndrome，WS)和白癜風(fēng)(vitiligo)等進(jìn)行鑒別。

參考文獻(xiàn)

李巍,魏愛華,白大勇,齊展,郝嬋娟.白化病的臨床實(shí)踐指南[J].中華醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)雜志,2020(03):252-253-254-255-256-257.

三、治療方式

治療：白化病通常不影響壽命，發(fā)育、智力水平、生育能力均正常，但光敏感會(huì)限制患者戶外活動(dòng)。治療的目的是緩解疾病癥狀，提高生活質(zhì)量，防止并發(fā)癥的發(fā)生。白化病患者皮膚不會(huì)被曬黑，但很容易被曬傷，需要應(yīng)用衣物遮蔽及外涂防曬霜，防止因?yàn)槿展庹丈涠�產(chǎn)生病變。避免強(qiáng)烈日光照射，出門時(shí)應(yīng)撐傘或戴黑色墨鏡，以保護(hù)眼睛，減輕畏光。皮膚涂防曬霜，以防止皮膚過早光老化。視力及視野改變可以通過佩戴眼鏡糾正。眼球震顫可以通過接觸鏡或通過外科手術(shù)矯正，頭部一些特殊的體位可以減輕眼震顫。斜視可以通過遮蓋健側(cè)眼睛進(jìn)行糾正。同時(shí)需定期進(jìn)行全身皮膚檢查，警惕皮膚腫瘤的發(fā)生。

以下內(nèi)容來源于2020年3月《白化病的臨床實(shí)踐指南》

白化病目前缺乏有效的治療。白化病的危害主要是眼部損害和易患皮膚癌。除對(duì)癥洽療外,應(yīng)盡可能減少紫外線對(duì)眼睛和皮膚的損害。紫外線強(qiáng)烈時(shí)，應(yīng)盡量減少外出，或穿長(zhǎng)袖衣服、戴帽子、墨鏡、涂抹防曬霜等。HPS患者因有出血傾向,應(yīng)避免服用含有乙酰水楊酸和阿司匹林等成分的藥物。分娩、拔牙或做大型手術(shù)時(shí)，醫(yī)師需提前采取相應(yīng)的預(yù)防措施。部分HPS患者靜脈輸注血管加壓素(I-de-amino-8-D-arginine vasopressin, DDAVP)可刺激血管性血友病因子(VWF)的釋放，減輕出血傾向，常作為術(shù)前用藥。但需要注意的是，我國(guó)人群HPS以HPS-1、HPS-3和HPS6亞型為主，這些亞型對(duì)DDAVP的術(shù)前處理缺乏有效釋放VWF的效應(yīng)，需考慮其他的止血方案。急性期的HPS患者可采取輸血治療。CHS患者可出現(xiàn)嚴(yán)重的免疫缺陷，通常需要考慮進(jìn)行骨髓移植。吸煙可加重肺纖維化。嚴(yán)重肺纖維化的患者可考慮肺移植。炎性腸病可使用激素類或其他抗炎藥物治療。

參考文獻(xiàn)

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診療流程圖：

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[4] 龍燕,劉俊濤.白化病產(chǎn)前診斷的研究進(jìn)展.實(shí)用婦產(chǎn)科雜志,2009,25(12):705-706.

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