五十年來，基因治療的神話不斷被暢想。美國時間2023年6月22日，Sarepta公司宣布，ELEVIDYS作為全球首款杜氏肌營養(yǎng)不良（DMD）的一次性基因療法獲得美國FDA批準上市，用于治療4-5歲可獨立行走的DMD兒童，再創(chuàng)歷史性里程碑。

DMD是常見的X連鎖隱性遺傳性肌肉變性疾病，在男性新生兒中的發(fā)病率約為1/3500。通過基因檢測，93.1%的患者具有遺傳學病因，為早期的基因治療奠定基礎。DMD的致病基因為抗肌萎縮蛋白基因，位于染色體Xp21.2區(qū)，全長約2.2Mb，共包含79個外顯子，是已知最大的人類基因；它們負責制造抗肌萎縮蛋白（dystrophin），而這是一種對肌肉細胞健康必不可少的蛋白質。DMD基因突變以外顯子缺失/重復為主，基因內部外顯子及側翼區(qū)域的點突變次之。由于基因突變，患者肌肉組織缺少抗肌萎縮蛋白，致使肌肉無力并漸進性肌肉損失。大多數(shù)患兒在12歲時都無法行走，并會在30歲左右死亡。

ELEVIDYS療法概況

Sarepta是一家商業(yè)階段的生物制藥公司，致力于發(fā)現(xiàn)和開發(fā)治療罕見疾病的療法。目前公司已有三款針對DMD的反義寡核苷酸藥物獲批上市（EXONDYS 51、VYONDYS53、AMONDYS45）。ELEVIDYS的研發(fā)代號為SRP-9001，旨在通過在肌肉組織中定向產(chǎn)生抗肌萎縮蛋白的功能成分來解決DMD的根本原因；將截短了的抗肌萎縮蛋白（迷你DMD）的轉基因包裝在AAV病毒載體中，單次靜脈注射使得患者肌肉生成具有部分抗肌萎縮蛋白功能的重組蛋白，可以對攜帶任何類型DMD致病基因變異的患者生效。與大多數(shù)基因療法存在一個區(qū)別，因為超大尺寸的DMD基因無法容納在常規(guī)的基因治療病毒中，微型版本的基因克服了這一問題。盡管缺失了完整的DMD基因，因為核心成分仍然存在，幾乎可以發(fā)揮與完整基因相同的作用。

ELEVIDYS此前已獲得FDA快速通道認定，在美國獲得了罕見兒科疾病（RPD）認定，在美國、歐盟、瑞士和日本獲得了孤兒藥認定（ODD）。以下為藥物說明書的部分信息。

單劑量靜脈注射一次性治療，推薦劑量為1.33×1014基因組拷貝總數(shù)（vg)/kg，以<10mL/kg/小時的速率于1-2內完成注射。

禁用于DMD基因中外顯子8和/或外顯子9缺失的患者；接受治療者需符合抗AAVrh74總結合抗體滴度<1:400，無感染發(fā)生或感染痊愈，肝功能、血小板、肌鈣蛋白I均正常。

建議患者在ELEVIDYS輸注前后進行全身皮質類固醇治療；當有需要時調整皮質類固醇治療方案。如果懷疑急性嚴重肝損傷，建議咨詢專家。

免疫介導的肌炎。在臨床試驗中，在DMD基因中涉及外顯子8和/或外顯子9的缺失突變患者中，在ELEVIDYS輸注后約1個月觀察到免疫介導的肌炎。觀察到嚴重肌無力的癥狀，包括吞咽困難、呼吸困難和發(fā)聲減退。

對于DMD基因在外顯子1 至17和外顯子59至71之間存在突變的患者，ELEVIDYS治療的可用數(shù)據(jù)有限。這些區(qū)域缺失的患者可能面臨嚴重免疫介導性肌炎反應的風險。

不良反應。臨床研究中報告的最常見不良反應（發(fā)生率≥5%）是嘔吐、惡心、肝功能檢查升高、發(fā)熱和血小板減少。

臨床試驗概況

ELEVIDYS的加速批準是基于骨骼肌中微型肌營養(yǎng)不良蛋白表達的增加。一般的新藥申報上市，都需要一期二期和三期臨床試驗的結果出來后才申報。SRP-9001因為是兒科罕見病用藥，走的是快速審評通道，在二期臨床試驗的結果出來后，就率先申報。至今為止，SRP-9001已經(jīng)積累了182.75患者年，其中最長的一個患者使用后5年的數(shù)據(jù)。Sarepta所提交的生物制品許可申請（BLA）包括3項臨床研究的療效和安全性數(shù)據(jù)：I/II期SRP-9001-101、II期SRP-9001-102和III期SRP-9001-103（也稱為ENDEAVOR），以及這3項臨床研究的綜合分析，比較了功能結果與傾向性評分匹配的外部對照（EC）。

SRP-9001-101是項單中心開放標簽臨床試驗，以評估SRP-9001材料的單劑量臨床過程的安全性、耐受性和概念證明。隨訪時長已達四年，接受治療的受試者(n=4，治療時年齡為4-7歲)的NSAA評分在治療前后提高了7分。目前這些受試者都已平安長大，平均年齡超過9歲。

SRP-9001-102是雙盲、1:1隨機、安慰劑對照臨床試驗，納入41名4－7歲DMD患者。包括兩個主要終點，12周時微肌營養(yǎng)不良蛋白的表達和48周時與對照組相比NSAA總評分的變化。

SRP-9001-103是項開放標簽臨床試驗，納入了38例DMD患者，其中20例參與者年齡為4~7歲，治療1年后，患者的運動能力顯著改善，NSAA評價表中表現(xiàn)出3.8分，用最小二乘法調整后為3.2分，差異均具有統(tǒng)計學意義(P=0.0001)。

對三項研究一年功能數(shù)據(jù)的綜合分析顯示，接受SRP-9001治療的患者的NSAA總評分在治療前后提高了3.1分，經(jīng)最小二乘法調整后為2.3分。與對照組相比，治療組的NSAA總評分提高了2.4分(P=0.001)。

ELEVIDYS的三期臨床試驗SRP-9001-301(也稱為EMBARK)還在進行，這是一項全球性、隨機雙盲、安慰劑對照研究，招募了125名患者。主要終點將評估與安慰劑組相比，患者52周的NSAA總分評估。EMBARK的主要特點包括按年齡和NSAA評分對受試者進行分類，至少有50%的4至5歲患者參加。納入標準包括在篩選前至少12周穩(wěn)定每日口服劑量皮質類固醇和小于1:400的rAAVrh74抗體滴度。預計這項試驗結果將會在今年晚些時候公布，而FDA可能根據(jù)此試驗數(shù)據(jù)考慮擴大藥物的使用范圍，使其能夠被用于6-7歲DMD患者的治療。

近日，Sarepta官網(wǎng)還發(fā)布了SRP-9001-303（ENVISION）臨床試驗在美國啟動患者招募，將以72周的雙盲、安慰劑對照試驗，評估SRP-9001對可獨立行走或臥床的DMD大齡患者的療效與安全性，以支持未來該新療法適應癥人群的擴展。可見，Sarepta對DMD治療懷有遠大抱負，滿懷信心地全力推進ELEVIDYS在全球的開發(fā)和制造；針對ELEVIDYS在全球的布局，2019年12月Sarepta與羅氏達成合作，美國以外患者獲得ELEVIDYS治療亦有望快速實現(xiàn)。

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