來自教育部和國家衛(wèi)健委心血管重構(gòu)與功能研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室的張運(yùn)院士團(tuán)隊(duì)在美國心臟協(xié)會（AHA）主辦的權(quán)威期刊《循環(huán)—心血管介入》（Circulation-CardiovascularInterventions）雜志（五年影響因子6.891）在線發(fā)表了題為“Associationbetweenstentimplantationandprogressionofnon-targetlesionsinarabbitmodelofatherosclerosis”的研究論文，在新西蘭兔AS模型研究中，發(fā)現(xiàn)支架植入后非靶病變及支架植入引起持續(xù)血管和全身炎癥反應(yīng)機(jī)制。

研究結(jié)果表明，在新西蘭兔AS模型中，支架植入引起了持續(xù)的血管和全身炎癥反應(yīng)，加速了NTLs的進(jìn)展，血管損傷引起的APR激活在支架術(shù)后血管及全身炎癥反應(yīng)的維持中發(fā)揮了重要作用，其可能的機(jī)制為：靶病變部位支架的植入導(dǎo)致了斑塊的機(jī)械性破裂，斑塊中激活的炎癥小體釋放炎性因子，后者刺激肝臟產(chǎn)生APPs，炎性因子和APPs共同激活NTLs內(nèi)皮細(xì)胞的信號通路，導(dǎo)致持續(xù)性的血管炎癥并加速AS病變。這一發(fā)現(xiàn)揭示了PCI與術(shù)后NTLs進(jìn)展的關(guān)系及其機(jī)制，為PCI術(shù)后的抗炎治療和預(yù)后改善提供了新的思路和靶點(diǎn)。

該研究在新西蘭兔中建立了腹主動脈AS模型，將實(shí)驗(yàn)動物隨機(jī)分為支架組、假手術(shù)組及對照組，采用血管內(nèi)超聲（IVUS）和組織病理學(xué)的方法評估支架植入前后NTLs的嚴(yán)重程度。IVUS結(jié)果顯示，術(shù)后3個月時，支架組NTLs斑塊體積自105.52mm3增加到182.96mm3(增加比例73.39%)，斑塊負(fù)荷自19.04%增加到35.14%（增加比例84.56%）。假手術(shù)組NTLs斑塊體積自96.03mm3增加到140.44mm3（增加比例46.25%）；斑塊負(fù)荷自18.53%增加到26.47%（增加比例42.85%）。與假手術(shù)組相比，支架組NTLs斑塊增加更為顯著，兩者之間有非常顯著的差異。

研究者對三組兔腹主動脈組織行連續(xù)切片和病理學(xué)染色，從橫切面評估了NTLs斑塊負(fù)荷及斑塊面積。結(jié)果顯示，支架組NTLs斑塊負(fù)荷和斑塊面積均顯著高于假手術(shù)組和對照組。與假手術(shù)組相比，支架組斑塊負(fù)荷和斑塊面積分別相對增加27.31%和55.95%，假手術(shù)組與對照組NTLs的斑塊負(fù)荷及斑塊面積無顯著差異。這一病理學(xué)結(jié)果與血管內(nèi)超聲的結(jié)果相吻合，進(jìn)一步證實(shí)支架植入后NTLs出現(xiàn)進(jìn)展加速的現(xiàn)象。

研究者發(fā)現(xiàn)，支架植入不僅增加了NTLs的斑塊負(fù)荷，而且增加了斑塊不穩(wěn)定性，支架組NTLs的脂質(zhì)沉積增多、巨噬細(xì)胞浸潤增加、血管平滑肌含量減少、膠原含量減少，NTLs的斑塊局部炎癥因子TNF-α、IL-6、MCP-1、VCAM-1的表達(dá)增加。此外，支架組術(shù)后血清TNF-α、IL-6、MCP-1、VCAM-1水平持續(xù)升高，這與既往臨床患者PCI術(shù)后的病理研究和臨床觀察相一致。值得注意的是，新西蘭兔支架植入術(shù)12周后血管組織和全身炎癥仍處于高水平。

研究者采用蛋白組學(xué)技術(shù)從實(shí)驗(yàn)動物血清中篩選出46個支架植入術(shù)后差異表達(dá)的蛋白，在顯著上調(diào)的前7位蛋白中，有6個屬于急性時相反應(yīng)蛋白（APPs），包括血清淀粉樣蛋白1(SAA1)、SAA4、SAA、C-反應(yīng)蛋白（CRP）、脂多糖結(jié)合蛋白（LBP）和α1-酸性糖蛋白（AAG）。這一結(jié)果提示，支架植入術(shù)后，機(jī)體急性時相反應(yīng)被激活并呈現(xiàn)持續(xù)激活狀態(tài)。

為了進(jìn)一步驗(yàn)證支架植入對機(jī)體炎癥反應(yīng)的影響，研究者動態(tài)觀察了PCI或冠狀動脈造影（CAG）術(shù)后患者血清中炎癥相關(guān)因子的水平，在PCI或CAG術(shù)前、術(shù)后1天及術(shù)后1個月采集了患者血清并進(jìn)行了檢測。結(jié)果顯示，PCI術(shù)后1天患者血清中SAA1、CRP、TNF-α和IL-6水平急劇上升，術(shù)后1個月CRP、TNF-α和IL-6仍維持在較高水平。這些結(jié)果表明，PCI術(shù)后患者表現(xiàn)出持續(xù)活化的APR，與動物實(shí)驗(yàn)的結(jié)果一致。相比之下，在CAG組中，僅在造影術(shù)后1天CRP、SAA和IL-6水平短暫升高，這可能反映了機(jī)體對侵入性操作的短暫炎癥反應(yīng)。

經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）是醫(yī)學(xué)史上的重大進(jìn)步，自1977年GruentzigA報告首例PCI以來，PCI已迅速發(fā)展成為大多數(shù)急性冠脈綜合征（ACS）患者的一線治療方法。然而，PCI術(shù)后再發(fā)心血管事件（MACE）仍是一個突出的問題。隨訪研究發(fā)現(xiàn)，PCI術(shù)后超過半數(shù)的再發(fā)MACE是由非靶病變（nontargetlesions，NTLs）進(jìn)展為新的罪犯病變所致。此外，長期以來應(yīng)用PCI治療穩(wěn)定型缺血性心臟病（SIHD）的利弊關(guān)系存在很大爭議，多項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)證明，PCI治療雖可緩解SIHD患者的心絞痛癥狀，提高患者的運(yùn)動耐量，但卻不能降低這些患者的死亡率和心血管事件的發(fā)生率。產(chǎn)生這一矛盾現(xiàn)象的機(jī)制不明，但SIHD患者PCI后NTLs的快速進(jìn)展是否抵消了PCI的獲益，開始引起了學(xué)術(shù)界的關(guān)注。

PCI術(shù)后NTLs快速進(jìn)展的機(jī)制尚不明確。以往研究發(fā)現(xiàn)，NTLs快速進(jìn)展的病例常有較多的動脈粥樣硬化（AS）危險因素或多支血管病變，因此學(xué)者們將NTLs的進(jìn)展歸咎于患者本身的危險因素或基礎(chǔ)病變。另一方面，研究發(fā)現(xiàn)，SIHD患者PCI術(shù)后血清CRP水平顯著和持續(xù)升高，且CRP的升高與術(shù)后心血管事件的發(fā)生率顯著相關(guān)。PCI術(shù)后激活的炎癥反應(yīng)與NTLs的進(jìn)展是否相關(guān)不明。回答上述科學(xué)問題，對于優(yōu)化PCI治療、減少術(shù)后心血管事件發(fā)生和改善SIHD患者的長期預(yù)后，具有非常重要的臨床意義。

山東大學(xué)齊魯醫(yī)院心內(nèi)科張運(yùn)院士、倪梅教授和張澄教授為該論文的共同通訊作者，山東大學(xué)齊魯醫(yī)院心內(nèi)科馬靜博士和劉曉玲副教授為該論文的共同第一作者，山東大學(xué)齊魯醫(yī)院為該論文的第一和通訊作者單位。

（大眾日報客戶端記者 王凱 通訊員 隋文海 尹璐 報道）